骨髓增生异常肿瘤复习

EVIDENCE-BASED · CELL MORPHOLOGY

循证形态学

关键词：MDS · 骨髓增生异常肿瘤 · 病态造血 · 外周血涂片 · 骨髓形态学 · WHO诊断标准

MDS

骨髓/瑞氏染色/油镜视野

骨髓/瑞氏染色/油镜视野

骨髓增生异常肿瘤（MDS）是一组起源于造血干细胞的克隆性血液系统恶性肿瘤，以无效造血、外周血细胞减少及向AML转化风险增高为特征。形态学仍是诊断基石——约90%初诊患者需依赖外周血与骨髓涂片发现病态造血[1]。本文聚焦油镜（×1000，瑞氏-吉姆萨染色）下典型与易漏征象，整合机制、诊断分层与报告质控要点。

本文关键结论（Takeaways）

1MDS外周血常见单核样小巨核、环形铁粒幼红细胞（骨髓中≥15%具诊断意义）、假Pelger-Huët核异常（中性粒细胞分叶≤2叶且染色质凝集）

2病态造血需持续≥4周、累及≥10%某系细胞才具诊断价值；孤立性血小板减少或轻度贫血不等于MDS

3SF3B1突变阳性伴环形铁粒幼红细胞≥15%，可独立诊断MDS-RS-SLD，无需满足原始细胞阈值

4治疗选择高度依赖IPSS-R风险分层：低危者首选支持治疗+促红素，高危者需去甲基化药物或allo-HSCT

5报告必须注明‘病态造血类型、程度、原始细胞%、铁染色结果’，避免使用‘可疑MDS’等模糊用语

01临床与形态背景：流行病学与核心挑战

MDS中位发病年龄70岁，男性略多于女性（1.2:1），年发病率约3–5/10万，60岁以上人群升至20–30/10万[2]。约80%患者以贫血就诊，30%伴中性粒细胞减少，25%有血小板减少。值得注意的是，15–20%患者外周血形态‘看似正常’，但骨髓中已存在明确病态造血——凸显双部位评估必要性。

形态学观察须严格规范：骨髓涂片采用瑞氏-吉姆萨混合染色，油镜（×1000）下计数200个有核细胞；外周血需同步评估100个白细胞及血小板分布。病态造血判定需排除维生素B12/叶酸缺乏、酒精、化疗、铜缺乏等继发因素，且异常须持续≥4周[3]。

02典型形态与鉴别：外周血与骨髓关键征象

外周血典型表现包括：①红系：大红细胞（MCV常>100 fL）、椭圆形红细胞、点彩红细胞；②粒系：假Pelger-Huët核（分叶≤2叶、染色质致密）、颗粒减少或缺失、胞质空泡；③巨核系：小巨核（直径<10 μm）、单圆核巨核、核分叶过少。骨髓中更突出：红系病态造血见巨幼样变、核出芽、多核；粒系见双核、胞质颗粒稀疏；巨核系见淋巴样小巨核（占巨核总数≥10%即具意义）。

需重点鉴别再生障碍性贫血（AA）：AA骨髓增生减低、无病态造血、巨核细胞显著减少；而MDS骨髓常增生活跃或明显活跃，且三系均可见发育异常。缺铁性贫血虽有环形铁粒幼红细胞增多，但铁染色显示细胞外铁减少、铁粒幼红细胞比例正常，且无其他系病态造血。

① 假Pelger-Huët核：中性粒细胞核分叶≤2叶，染色质固缩，核质比升高（约0.7–0.8）

② 淋巴样小巨核：直径6–10 μm，核圆或轻度凹陷，无分叶，胞质少、淡蓝，PAS染色阴性

③ 环形铁粒幼红细胞：骨髓铁染色后，线粒体铁沉积环绕核周≥1/3，≥15%即具诊断价值（尤其SF3B1突变者）

03疾病发生机制：克隆演化与表观遗传驱动

MDS本质是造血干细胞获得性体细胞突变导致的克隆性增殖。最常见突变涉及RNA剪接因子（SF3B1 25–30%、SRSF2 10–15%）、DNA甲基化（TET2 20–25%、DNMT3A 10%）、染色质修饰（ASXL1 15–20%）及信号通路（NRAS/KRAS 5–10%）[4]。SF3B1突变导致异常剪接，引发线粒体铁代谢紊乱，直接促成环形铁粒幼红细胞形成。

克隆演化呈阶梯式：早期突变（如TET2、DNMT3A）赋予克隆优势；后续剪接因子或信号通路突变加剧分化阻滞；最终TP53双等位失活或RUNX1突变推动向AML转化。微环境炎症（IL-6、TNF-α升高）亦通过诱导ROS与DNA损伤协同促进克隆选择。

专家共识 / 指南：SF3B1突变与环形铁粒幼红细胞具有高度共现性（>80%），是MDS-RS亚型的核心分子-形态关联[4]

⚠ 鉴别注意：TP53突变常伴复杂核型及多系严重病态造血，但外周血原始细胞可仅3–5%，易被低估为低危；必须行核型+FISH+TP53测序

04诊断标准（WHO 2022分层）与鉴别诊断

WHO 2022将MDS重新定义为‘骨髓增生异常肿瘤’，强调其恶性本质。诊断需同时满足：①持续性血细胞减少（Hb<100 g/L，ANC<1.8×10⁹/L，PLT<100×10⁹/L）；②一系或多系病态造血≥10%；③排除其他髓系肿瘤及继发原因；④原始细胞<20%。特殊亚型如MDS-MPN需满足重叠特征（如JAK2 V617F突变+病态造血）。

鉴别诊断需系统排查：①自身免疫性血细胞减少（抗核抗体、Coombs试验）；②慢性感染（HIV、EBV、结核）；③药物（如氯霉素、硫唑嘌呤）；④先天性骨髓衰竭综合征（儿童/青年患者需查端粒长度、DKC1基因）。形态学‘灰区病例’（如病态造血5–9%）应3个月后复查骨髓并加做流式、分子检测。

① MDS-SLD：单系病态造血+原始细胞<5%+血细胞减少≥1系

② MDS-MLD：两系或三系病态造血≥10%+原始细胞<5%

③ MDS-RS-SLD/MLD：SF3B1突变阳性+环形铁粒幼红细胞≥15%，原始细胞<5%

05治疗与预后：基于IPSS-R的风险导向策略

预后评估以IPSS-R（修订版国际预后评分系统）为核心，整合骨髓原始细胞%、细胞遗传学、血细胞减少程度（Hb、ANC、PLT）、年龄及WHO亚型。低危（IPSS-R≤3.0）中位生存期>6年，高危（>6.0）仅1.5年。治疗目标分层明确：低危者以改善生活质量为主（输血、ESA、来那度胺）；高危者以延缓AML转化为要（阿扎胞苷、地西他滨、allo-HSCT）。

SF3B1突变者对ESA反应率高达60–70%，而TP53突变者对去甲基化药物反应差、中位OS<1年。allo-HSCT是唯一可能治愈手段，但60岁以上患者需谨慎评估合并症（HCT-CI≥3分者NRM显著升高）。新型疗法如靶向TP53的eprenetapopt联合阿扎胞苷已进入Ⅲ期研究。

专家共识 / 指南：IPSS-R是当前MDS预后分层金标准，必须在初诊时完成并动态更新[5]

要点提示：对老年患者，首次骨髓检查务必同步送检：核型分析、FISH（5q-, -7, +8）、SF3B1/TET2/ASXL1/SRSF2/TP53靶向测序及铁染色

06报告要点：规避形态学陷阱

形态学报告必须结构化：①外周血：WBC/Hb/PLT数值、原始细胞%、病态造血描述（分系别、百分比）；②骨髓：增生程度、各系比例、病态造血细节、巨核细胞数量与形态、铁染色结果（环形铁粒幼红细胞%、细胞外铁）；③结论需明确是否符合MDS及亚型，避免‘倾向’‘考虑’等模糊表述。

质控关键点：同一标本需双人独立阅片；病态造血需拍照存档；外周血发现小巨核必须追查骨髓；铁染色未做不得诊断MDS-RS。室间质评（如UK NEQAS）显示，约12%实验室对环形铁粒幼红细胞计数偏差>20%，提示标准化培训亟待加强。

① 报告中必须注明‘是否完成铁染色’及‘环形铁粒幼红细胞具体百分比’

② 发现单核样小巨核时，需在结论中强调‘支持MDS诊断，建议分子检测’

③ 原始细胞计数需区分：Ⅰ型（无颗粒）、Ⅱ型（少量颗粒）、早幼粒细胞（含大量初级颗粒）

⚠ 鉴别注意：将化疗后骨髓恢复期的暂时性病态造血误判为MDS，是最大报告风险；必须核查用药史与时间窗（化疗后6–12周内形态异常多为可逆）

参考文献 / 指南与共识

1. Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391–2405.

2. Malcovati L, et al. Clinical characteristics and outcome of older patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2017;102(1):147–155.

3. Van de Loosdrecht AA, et al. Flow cytometric immunophenotyping in myelodysplastic syndromes: a practical approach. Cytometry B Clin Cytom. 2021;100(2):123–135.

4. Papaemmanuil E, et al. Clinical and biological implications of driver mutations in myeloid malignancies. Blood. 2013;122(26):3616–3627.

5. Greenberg PL, et al. International prognostic scoring system–revised (IPSS-R) for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120(12):2454–2465.

6. WHO Classification of Tumours: Haematolymphoid Tumours. 5th ed. IARC Press; 2022.

注：文中引用供学习交流，引用条目请以正式出版物原文为准；涉及诊断请结合本地 SOP 与临床综合判断。

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