病例报告│ROHHAD 1例报告并文献复习
- 2026-10-25 05:58:56
基金项目:江苏省卫健委医学科研项目(K2023055)
摘要
1例6岁女性患儿，2.5岁开始出现长期夜间紫绀、缺氧，身材矮小、语言发育迟缓、社交退缩，体温不稳定。近1年快速肥胖，全外显子基因检测无异常，影像学检查发现纵隔肿瘤，最终诊断快速肥胖伴通气不足、下丘脑功能障碍和自主神经失调综合征（ROHHAD）。ROHHAD 是一种累及多系统的自主神经和呼吸系统罕见病，全球报道约200例，先前国内仅报告1例。与之前报道不同的是，该例患儿以长期低通气、发绀为主要特点，起病缓，病程长，除肥胖及内分泌激素异常外，有明显行为障碍，并且出现了神经源性肿瘤。
关键词
ROHHAD；快速肥胖伴低通气；儿童
快速肥胖伴有通气不足、下丘脑功能障碍和自主神经失调综合征（rapid-onset obesity with hypoventilation，hypothalamic dysfunction，and autonomic dysregulation，ROHHAD）是一种病因未明的罕见儿科疾病，极易漏诊误诊。本文报告苏州大学附属儿童医院收治的1例6岁女性患儿，其病程中合并语言发育迟缓、行为异常及纵隔神经源性肿瘤，经多导睡眠监测及多学科排查，最终确诊为 ROHHAD。本文结合该病例简要复习文献，总结了 ROHHAD的临床异质性、诊断困境及预后特征，强调对不明原因肥胖伴低通气患儿需警惕该病，现报告如下。本文已获得苏州大学附属儿童医院伦理委员会批准（2023伦审007号）。
患儿女，6岁，因“ 夜间紫绀3.5年，快速肥胖1年，发热10余天”于2022年6月20日就诊于苏州大学附属儿童医院。患儿3.5年前开始出现夜间口唇、手足紫绀，手足凉，伴有夜间呼吸暂停、打鼾、呼吸费力、张口呼吸，3年前行腺样体切除，术后缺氧症状不能缓解。1年前出现快速肥胖，体重增长近10 kg。10余天前出现发热，伴咳嗽，外院抗感染治疗后仍有发热，收入院。发病以来患儿曾完善胸部CT 血管成像（CT angiography，CTA）、腰段脊髓及胸椎磁共振成像（MRI）、脑电图、普拉德 - 威利综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）甲基化检测、家系全外显基因检测等未见异常。患儿为其母第1胎第1产，足月顺产，胎儿期无异常，婴儿期无喂养困难，无长期腹泻或便秘病史，无特殊用药史，听力及视力正常。2岁开始出现语言发育迟缓、交流障碍、社交退缩。近3年身高增长缓慢，每年5月至7月均有长期发热表现，体温37.5~38.0℃，有多汗、手脚冰冷等自主神经失调表现。
入院查体：体温37.8 ℃，脉搏110 次 /min，呼吸23次 /min，血压14.4/8.8 kPa。血氧饱和度0.99，身高110.0 cm（-2SD~-1SD），体重28.70 kg（+2SD~+3SD），体质量指数（BMI）23.7（> 第95百分位）。神志清，精神可，体型肥胖，无满月脸及水牛背，皮肤未见痤疮、紫纹、瘀斑，腋下无黑棘皮，乳房B1期，无腋毛、阴毛。浅表淋巴结未触及肿大，颈软，咽红，扁桃体 I 度肿大。双肺呼吸音粗，可闻及少许湿啰音，心律不齐，可及早搏，1~2次 /min，心音有力，未闻及杂音。腹膨软，肝脾肋下未及。脊柱、四肢外观无异常。四肢可见少许暗红色陈旧性皮疹，双足稍紫，无杵状指（趾），四肢末梢凉，CRT<3 s，外阴女童幼稚外观。患儿入院后各项检查资料见表1、表2。影像学检查及多导睡眠监测结果见图1~3。
诊疗经过及随访：本例患儿为学龄前女性儿童，此次以“ 发热、咳嗽”急性感染表现入院，既往病史复杂：（1）疾病累及多个系统：①呼吸系统：长期低通气、发绀、缺氧；急性肺部感染。②内分泌系统：肥胖、偏矮，激素水平异常，垂体薄，子宫卵巢偏小。③自主神经系统：出汗多、手脚凉。④行为障碍：情绪异常、社交退缩、多动。⑤心血管系统：室性早搏。⑥消化系统：脂肪肝。⑦神经系统：语言发育障碍，神经源性肿瘤。（2）近3年，每年5月至7月均有长期低热表现，原因不明。（3）体重快速增长，长期低通气、缺氧，在腺样体切除后不能缓解。根据患儿病史特点，入院后完善多系统检查包括多导睡眠监测、家系全外显子组测序、骨髓穿刺等，临床最终诊断快速肥胖伴有通气不足、下丘脑功能障碍和自主神经失调综合征（rapid-onset obesity with hypoventilation， hypothalamic dysfunction， and autonomic dysregulation，ROHHAD）。因患儿无法配合呼吸机治疗，予夜间氧疗（鼻导管1 L/min 氧流量）改善患儿缺氧。针对急性肺部感染予抗感染及抗炎治疗，患儿肺部炎症基本吸收；营养科指定饮食方案控制热能摄入，后出院随访。
出院后患儿未定期随访，依从性不高，未予严格饮食运动控制和液体摄入。监测体重仍进行性增长、身高增长缓慢，内分泌科曾完善女性生殖系统超声提示子宫、卵巢发育不良。仍有夜间低通气、呼吸暂停，自行夜间制氧机氧疗，2025年有3次“ 肺炎”于外院住院，肺炎期间有发绀。仍存在长期低热、手足凉情况，体温波动于38℃左右。出院后1年复查 MRI，显示纵隔肿块大小较前相仿。
分别以“ROHHAD”“ROHHAD-NET”为关键词在中文数据库（中国知网、万方数据库）和PubMed 数据库（2007—2025年）中检索国内外的文献报道，现结合本例临床特征总结如下。
2.1 患病率、性别及发病年龄 ROHHAD 的患病率目前尚不清楚，迄今尚无研究估算其发病率。其病因未知且存在争议，假设的病因包括遗传、表观遗传、自身免疫和环境因素等，目前全球报告病例约200例［1-2］。报道的病例似乎存在女性比例占多数的情况，有综述报告称女 / 男为3.6∶1［3］，另有报告为1.9∶1［4］。ROHHAD 的发病年龄范围为0~9岁，最常见的发病年龄在2~4岁［3］。
2.2 临床表现 ROHHAD 综合征的临床表现多样，疾病常累及多系统，患儿就诊时的症状具有差别。其首先可被识别的迹象通常是速发性肥胖，并随着年龄的增长而出现的一系列临床特征，通常认为按首字母缩略词的顺序出现：快速发作的肥胖伴下丘脑功能障碍，通气不足后伴自主神经失调综合征［5-6］。国外系统评价显示快速肥胖的中位年龄为3.1岁，下丘脑功能障碍为4岁，低通气为5.3岁，自主神经功能紊乱为4.9岁，神经系统肿瘤为4.7岁，但目前并没有证据表明有系统性的症状顺序［3］。国外也有报道指出，通气不足在肥胖前后均可发生［7］。
下丘脑功能障碍的临床表现包括生长激素缺乏症、尿崩症、中枢性性早熟、闭经、高泌乳素血症、甲状腺功能减退、促肾上腺皮质激素缺乏症、胰岛素样生长因子（IGF）-1水平低或正常、抗利尿激素分泌异常导致的高钠血症或低钠血症等；低通气类型包括中枢性低通气、阻塞性睡眠呼吸暂停以及混合性呼吸暂停，并可出现体温调节异常（长期发热、低体温）、斜视、瞳孔异常、过度出汗、痛觉改变等自主神经失调表现；部分患者存在行为异常、精神障碍、自闭、冲动等问题。且有40%~56% 的ROHHAD 综合征患者中可观察到神经嵴源性肿瘤，如神经节神经瘤和神经节神经母细胞瘤［4，8］。
2.3 治疗措施及预后 目前尚无针对 ROHHAD 的系统治疗方案，治疗措施主要在于多学科管理，主要为针对每种临床障碍进行支持性治疗，包括营养干预、控制热能摄入及液体摄入管理、激素替代及呼吸支持治疗［9］。
ROHHAD 死亡原因主要为心脏骤停、多器官功能衰竭、手术后呼吸抑制。系统综述显示，由于通气不足、心肺衰竭和心肺骤停，ROHHAD 病死率高达50%~60%［3-4，9］，死亡发生在10岁左右［10］。由于 ROHHAD 综合征无确切治疗方案，因此强调早期诊断、多学科联合管理的重要性。
ROHHAD 是一种非常罕见的儿童自主神经和呼吸系统疾病，其特征为幼儿突然肥胖，伴有通气不足和自主神经失调以及各种内分泌异常，病死率高［3，9］。ROHHAD 目前没有明确诊断标准，需要多学科协商确诊，其诊断基于以下特征：（1）儿童早期开始出现快速肥胖及睡眠时肺泡通气不足；（2）下丘脑功能障碍和自主神经障碍的体征和症状；（3）排除其他导致类似特征的疾病，如先天性中枢通气不足综合征等［9］。目前，ROHHAD 国外的报道病例数多于国内，国内仅有3例报道。田茂强等［11］报告了1例 ROHHAD，其以长期发热伴显著的神经系统症状为主要临床表现，病程3个月，伴有电解质紊乱及内分泌激素异常。与之不同的是，本例患儿以长期低通气、发绀为主要特点，起病缓，除肥胖及内分泌激素异常外，还有明显的行为障碍，并且出现了神经源性的肿瘤。由此可见，ROHHAD 的起病情况具有异质性，临床症状的出现及严重程度不同，导致早期识别困难。
本例患儿引起家属重视的主要症状为夜间低通气、发绀。文献显示，通气不足是 ROHHAD 最危及生命的特征，它可导致心肺骤停，最常表现为阻塞性睡眠呼吸暂停［4，9］。但 ROHHAD 睡眠障碍的谱系也包括中枢性睡眠呼吸暂停、对二氧化碳的异常呼吸反应、夜间低通气和青紫发作［9］。有研究指出 ROHHAD 在最初为阻塞性睡眠呼吸暂停，后来发展为夜间低通气以及清醒期间的呼吸失调［12］；也有报告显示在肥胖发作后2.2年出现中枢性通气不足［3］。国外有系统综述显示，ROHHAD 患儿夜间高碳酸血症比例高达93.3%［4］，提示动脉血二氧化碳分压（PaCO2）监测对于夜间低通气的提示意义重大。与上述报告既有相似也有差异，本例患儿有随时间变化的睡眠障碍类型，但在早期为中枢性呼吸事件多发，而3年后则以低通气为主，其清醒期的 PaCO2监测水平基本正常，其中有1次动脉血 PaCO2高达9.01kPa，处于急性肺部感染期，夜间发绀较前加重，因此对于 ROHHAD 患儿睡眠障碍的评估需个体化、且动态监测血气分析水平对于病情严重程度的评估很有价值，及时给予针对性的干预，可能会降低 ROHHAD 病死率。
40%~56%ROHHAD 患者可有神经嵴源性肿瘤，包括神经节瘤和神经母细胞瘤，肿瘤位于胸部、纵隔、腹部或沿交感神经系统链［4，9］，且大部分肿瘤无临床症状。 国外有研究显示，ZSCAN1自身抗体可能作为肿瘤相关儿科 ROHHAD 标志物，但需进一步研究探索［13］。目前尚未制定针对ROHHAD患儿并发神经母细胞瘤的治疗指南，完全肿瘤切除被认为是首选治疗方法，然而，肿瘤切除不能阻止 ROHHAD 进展，大多数患儿应根据症状进行治疗［14-16］。本例患儿存在纵隔占位，影像学考虑神经源性的肿瘤，且良性可能，符合ROHHADNET表现，神经母细胞瘤诊断依据不足。 但ROHHAD 患儿有出现迟发性肿瘤的风险，国外报道，最长发生于快速肥胖后的11年［5］，因此长期坚持随访很关键，随访建议监测 VMA、NSE 水平及胸部和腹部 MRI。本例患儿在出院1年后随访 NSE水平（22.68μg/L）与前相仿、胸部 MRI 显示纵隔占位变化不大。国内文献报告3例 ROHHAD 患儿接受了神经母细胞瘤切除，患儿部分的 ROHHAD相关症状最初被考虑为神经母细胞瘤的副肿瘤现象［14］。因此，提醒临床医生，对于神经母细胞瘤患儿，如果发生了快速的肥胖，即使缺乏典型临床特征，也应考虑到 ROHHAD。
总之，本文报告1例罕见疾病 ROHHAD，其具备 ROHHAD 所导致多系统受累的特点，病程长，以语言发育障碍为首发表现，长期缺氧、发绀、低通气引起重视，并且在发病3.5年后出现了纵隔肿瘤。针对 ROHHAD 的诊断主要依赖于临床表现，并通过基因检测等方法排除 CCHS（congenital central hypopnea syndrome，CCHS）、PWS 等其他疾病，强调对于该类患儿进行早期诊断，多学科随访管理可能在很大程度上改善预后和预期寿命。
作者贡献声明 徐雪云负责初稿撰写及修改；武敏、陈赛男负责数据统计及文献查询；戴银芳、陆燕红负责资料查询；王宇清、郝创利负责论文审阅
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
（2025-12-17收稿 2026-01-20修回）
订阅及投稿方式
本刊为月刊，刊号CN 21-1333/R，每期定价18元，全年216元。通过邮局发行，邮发代号8-171或扫描下方二维码订阅。
编辑部地址:110001,沈阳市和平区北二马路92号群英西楼,《中国实用儿科杂志》编辑部。
电话:024-23866457
E-mail:zgsyek@163.com
官网:www.zgsyz.com
